分子分型整合应用以来，髓母细胞瘤（MB）临床治疗取得显著进展股票配资相关网址，风险分层更为精确，治疗策略呈现个体化特征。尽管患者生存结局获得改善，然而治疗相关长期并发症仍构成重大临床挑战。本文系统综述儿童髓母细胞瘤幸存者所面临的远期效应谱系。特别聚焦质子治疗在降低治疗毒性方面的潜在作用。伴随治疗模式持续演进，历史数据可能已难以准确反映当代治疗的毒性特征。因此，有必要开展前瞻性、具备分子标注的生存研究，用以评估近期治疗进展能否持续改善患者的健康状况、功能状态及生活质量。
作为小儿神经外科领域国际权威专家，INC旗下世界神经外科顾问团成员James T. Rutka教授等人曾发表题为《Late Effects in Survivors of Pediatric Medulloblastoma: A Comprehensive Review》的研究论文，为应对这一临床难题提供重要参考。
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中枢神经系统（CNS）肿瘤属于儿童第二常见恶性肿瘤，构成儿童癌症发病及死亡的重要原因。髓母细胞瘤作为儿童最常见恶性脑肿瘤，约占中枢神经系统肿瘤的15%–20%，约70%病例于10岁前获得确诊，其中三分之一在3岁前即被诊断。该肿瘤起源于小脑区域，典型临床表现涵盖头痛、呕吐及共济失调。
展开剩余75%治疗策略演进历程治疗方案涵盖最大范围安全手术切除，继而对3-5岁及以上儿童实施全脑全脊髓放疗（CSI）联合多药化疗。20世纪80年代，辅助化疗与风险分层方案引入显著提升了患者无进展生存率。2010年，髓母细胞瘤被重新定义为具有生物学异质性的疾病，四个分子亚群获得识别——Wingless（WNT）型、Sonic Hedgehog（SHH）型、Group 3型及Group 4型，治疗理念由此发生重大转变。这些亚型呈现不同临床行为与预后特征，并可借助甲基化模式、拷贝数变异及体细胞突变进行进一步表征。
治疗概述手术切除仍为初始治疗基石，兼具诊断与治疗双重目的。大体全切或近全切与预后改善相关，然而肿瘤位于小脑区域（该区域对运动协调、认知及情绪调节至关重要），切除手术本身存在显著风险。脑积水使临床病程趋于复杂，至少四分之一患者需接受脑脊液分流手术。术后神经系统并发症影响约25%患者，全切术后该比例可上升至44%。小脑性缄默综合征影响约25%术后儿童，其特征涵盖言语表达改变、情绪不稳、行为异常及共济失调。尽管存在部分恢复可能，长期神经认知缺陷仍属常见现象。小脑性缄默综合征发生率高度依赖分子亚型，于Group 4型中更为常见，而在SHH亚型中相对少见，由此导致亚型特异性神经心理学结局差异。
辅助治疗包括全脑全脊髓放疗（联合瘤床/转移灶加量照射）以及多药联合化疗。鉴于其明显神经毒性效应，全脑全脊髓放疗通常推迟至患儿3-5岁后实施。标危方案采用23.4 Gy全脑全脊髓放疗，序贯对瘤床加量至总剂量54 Gy。高危方案则采用36-39 Gy全脑全脊髓放疗，并对原发灶/转移灶加量至总剂量54-55.8 Gy。近期临床试验证实，对于预后极佳标危WNT亚型，将全脑全脊髓放疗剂量降低至15-18 Gy具备安全性。放射技术进步，尤其质子治疗，能够实现更精确剂量投递，于全脑全脊髓放疗中保护颈部、胸部及腹部健康组织，同时在加量照射野内保护脑组织。鉴于其降低放疗相关毒性潜力，质子治疗已成为美国及欧洲众多中心首选放射治疗方式。化疗通常联合应用铂类化合物、长春花生物碱类及烷化剂。
针对婴幼儿患者，优先采用规避放疗策略，包括联合全身化疗、鞘内/脑室内化疗，或大剂量化疗联合自体造血干细胞移植。大剂量甲氨蝶呤为常用药物。生存结局因分子亚型及组织学变异而存在差异。在SHH亚型（主要对应促纤维增生型或广泛结节型病理）中，采用规避放疗方案已实现较高无进展生存率。然而，良好结局似乎依赖于联合脑室内甲氨蝶呤或大剂量化疗；若二者均未采用，则与复发率升高相关。SHHγ/SHH-II亚型患者中，约70%可单用常规化疗获得成功治疗。采用高强度方案（不含辅助放疗）治疗非转移性Group 3型婴幼儿患者，约50%病例可获得无进展生存。然而，对于MYC扩增或转移性病例，由于高复发率，其预后仍然不佳。采用低强度方案治疗高危婴幼儿患者常在复发时需接受36 Gy全脑全脊髓放疗，这进一步表明需要更有效、毒性更低前线治疗方案。
儿童髓母细胞瘤幸存者的治疗模式及相关远期效应
预后分享WNT激活型肿瘤预后极佳，其五年无进展生存率超过95%。Group 3型预后最差，常见原因涵盖转移性表现、大细胞/间变型组织学特征和/或MYC基因扩增。婴幼儿与儿童SHH型髓母细胞瘤在生物学层面存在差异。DNA甲基化谱分析已鉴定出两个亚型：SHHβ/SHH-I与SHHγ/SHH-II。SHHγ/SHH-II型无论接受何种治疗（包括减量化疗方案）均呈现良好预后，而SHHβ/SHH-I型通常需要强化治疗，例如鞘内注射甲氨蝶呤或基于噻替哌自体造血干细胞移植。对于携带高危分子特征（尤其TP53突变、GLI2及MYCN扩增）较大龄SHH型髓母细胞瘤患儿，预后依然较差。Group 4型作为最常见亚型，总体预后中等，然而伴有11号染色体缺失或17号染色体获得部分患儿预后良好。这些分子层面认识使得风险适应、生物学指导治疗策略成为可能。当前临床试验目标在于低风险亚型中实施降阶梯治疗，以期减轻长期并发症。
然而，治疗相关毒性仍为主要关注点。长期数据显示，65%–75%儿童癌症幸存者至少出现一种慢性健康问题，其中高达三分之一面临严重或危及生命并发症。中枢神经系统肿瘤幸存者尤其脆弱，常出现神经认知与躯体功能障碍以及社会心理挑战，这些均可对生活质量产生深远影响。
为提升长期生存管理质量，Rutka教授团队从临床实践角度股票配资相关网址，系统总结髓母细胞瘤九大远期并发症谱系，具体分类与应对策略将于下文详述。
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